原创 师建国 心声经典
在欧洲和亚洲的部分地区，有一种叫做纈草（Valerian）的草药，一直以来在传统疗法中用於治疗睡眠障碍，尤其是无法入睡、焦虑和心理压力。丙戊酸就是纈草酸（Valeric Acid），又称为戊酸，的类似物，名字也是因此而得。
早在1882年，法国的贝弗利-伯顿（Beverly Burton）教授就在实验室中合成了丙戊酸。丙戊酸在常溫下是一种无色的液体，而且由于药理学的研究中显示此化合物沒有药理作用，因此，丙戊酸一直只是实验室中常用的一种溶剂。1962年，也就是在丙戊酸被合成的80年后，法国的皮埃尔-爱玛德（Pierre Eymard）教授在发展凱林（Khellin）这种草药的衍生物用于治疗癫痫时，采用了丙戊酸作为溶剂。他发现一个有趣的现象，就是所有的衍生物对于癫痫的疗效都特別好！在经过进一步的分析后，爱玛德明白了具有治疗癫痫效果的成份可能是溶剂丙戊酸，而非那些衍生物。于是乎，一个麻雀飞上枝头变凤凰的传奇故事就此诞生！
丙戊酸钠（Sodium Valproate）分普通片与缓释片，两者的主要成分都是丙戊酸钠。缓释片又分为丙戊酸钠缓释片I（0.333g 丙戊酸钠 0.145g 丙戊酸)相当于0.5g 丙戊酸钠，丙戊酸钠缓释片Ⅱ（0.2g 丙戊酸钠）。
丙戊酸钠缓释片具体来说，这种药片可以完成双重缓释：丙戊酸钠被装在网状支架内，所以只有1/6在胃内被吸收，其余的5/6的丙戊酸钠和丙戊酸在十二指肠被吸收；丙戊酸作为一种脂肪酸，能在十二指肠被缓慢吸收，因此具有缓释作用。
丙戊酸钠缓释片抗痫谱广、疗效好，较丙戊酸钠不良反应轻，药物相互作用少，是目前治疗癫痫的一线药物，也是控制躁狂的主要药物。赛诺菲(杭州)制药有限公司生产的丙戊酸钠缓释片，商品名叫“德巴金”。
【药理作用】
尚未确定丙戊酸盐发挥其治疗作用的机制。有人提出，其在癫痫中的活性与γ-氨基丁酸（GABA）的脑浓度增加有关，丙戊酸钠缓释片在胃肠道解离成丙戊酸离子，通过结合并抑制GABA转氨酶而起作用。
【体内代谢】
丙戊酸钠（Valproate，VPA）口服吸收迅速而完全，各种剂型生物利用度接近100%。口服后1-4小时血药浓度达到峰值，主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等，大部分由肝脏代谢。可通过血-脑脊液屏障，能通过胎盘进入胎儿血液循环，也可从乳汁分泌。有效血药浓度为50～100ug/ml，浓度超过120ug/ml可能会出现明显不良反应。
【适应证】
主要用于治疗癫痫、双相障碍的躁狂发作，特别是快速循环发作及混合性发作效果较好，并且用于预防各种形式的复发，对难治性抑郁症、精神分裂症的某些类型也可加用。
丙戊酸盐虽然说明书上只有抗癫痫的作用，但在精神科障碍疾病的治疗中，常被用于治疗躁狂和双相障碍的其他阶段，是一种被广泛应用的心境稳定剂。
表1.抑郁症与双相障碍的鉴别要点
表2. DSM-5中的情绪发作标准
表4.情绪稳定剂单药治疗双相情感障碍
注：+++ = 强证据（来自先前研究的证据，其设计可以支持因果结论，以及总共包括足够多参与者的研究）；++ = 中等证据（来自之前研究的证据），其设计能够支持因果结论但可推广性有限[即，中等外部有效性]，或具有高外部有效性但中等内部有效性的研究）一些证据；- = 缺乏疗效的证据。
表5. 治疗组相比于对照组在各个维度上的疗效表现
（Amerio A, et al. 2021）
+，有明确优势；＋/-，可能有优势；-，无优势/无数据/结论不一致；†，缺乏安慰剂或单药治疗对照
表6.各种临床指南推荐喹硫平治疗双相障碍证据级别
【用法用量】
（1）丙戊酸钠
治疗癫痫 初始剂量：5～10mg/kg，1周后递增，直至癫痫发作得以控制，一日用量超过250mg时，应分次服用。治疗剂量：一日15mg/kg（或600～1200mg），分2～3次服用。最大剂量：不超过一日30mg/kg（或1800～2400mg）。
治疗非急性躁狂 初始剂量：一日250～500mg，分2～3次服用，缓慢加量。治疗剂量：一日800～1200mg，分次饭后服。
治疗急性躁狂 初始剂量：一日1000mg，分2～3次服用，快速加量。最高剂量：不超过一日1800mg。
（2）丙戊酸钠缓释片
治疗躁狂症：初始剂量为25mg/kg/天，尽可能快地增加以达到治疗反应或所需的血浆水平。最大推荐剂量为60mg/kg/天。
治疗复杂部分性癫痫发作：从10至15毫克/千克/天开始，每隔1周增加5至10毫克/千克/天，以达到最佳临床反应;如果反应不理想，检查丙戊酸盐血浆水平;查看转化为单药治疗的完整处方信息。最大推荐剂量为60mg/kg/天。
丙戊酸钠缓释片治疗缺失癫痫发作：从15毫克/千克/天开始，以1周的间隔增加5至10毫克/千克/天，直至癫痫控制或限制副作用。最大推荐剂量为60mg/kg/天。
丙戊酸钠缓释片治疗偏头痛：推荐的起始剂量为500毫克/天，持续1周，之后增加至1,000毫克/天。
对于18岁以下儿童和青年，德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。
服药方法：口服。每日剂量应分1～2次服用。在癫痫、躁狂已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。
丙戊酸钠缓释片应该整个吞下，不应该被压碎或咀嚼。一般来说，名称中含有"缓释片""控释片"和"肠溶片"的片剂，不能掰开服用。此外,胶囊剂也不建议拆开服用。
丙戊酸与抗精神病药物联合使用，丙戊酸钠进入人体后在CYP450酶中的2C酶上发挥作用，影响抗精神病药物的血药浓度，增加大脑中γ-氨基丁酸（GABA）的传递，导致抗精神病药物对多巴胺D2受体、5-羟色胺受体的效应增强，从而改善精神病理症状。同时，丙戊酸钠可激活谷氨酸脱羧酶，抑制7-氨基丁酸转氨酶，促进GABA合成的同时抑制其降解，增加脑或神经末梢的GABA含量，降低神经肌肉兴奋性，从而改善精神分裂症的兴奋、激越症状，缓解阳性及阴性症状。
表7.丙戊酸盐等用于控制双相障碍急性躁狂发作时的
激惹、冲动行为等症状时的给药方案、治疗窗
《中国精神分裂症防治指南（第二版）》：
以兴奋、激越和暴力行为为主要临床相的精神分裂症患者的处理流程
研究显示，当前证据不支持氯氮平联用拉莫三嗪增效治疗难治性精神分裂症。相比之下，氯氮平联用丙戊酸盐可能是难治性精神分裂症相对安全有效的增效治疗手段。
表8.心静稳定剂的适应年龄
【不良反应】
丙戊酸钠片的副作用主要是恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，部分患者还会出现嗜睡、头晕、乏力等症状。而丙戊酸钠缓释片的副作用主要是肝功能损伤、白细胞减少、血小板减少等，严重时还会出现肝性脑病、昏迷等情况。
像锂盐一样，丙戊酸钠抑制腺苷酸环化酶，从而抑制环一磷酸腺苷合成。当抑制皮质环一磷酸腺苷合成时，引起镇静和认知损害；当抑制锥体外系环－磷酸腺苷合成时，引起震颤；当抑制小脑环一磷酸腺苷合成时，引起共济失调和驾驶损害。
表9.锂盐、双丙戊酸钠副作用和处理方法
表10.丙戊酸钠需要检测的项目
表格来源：又又药理笔记
【禁忌】对本药过敏者、有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者、卟啉病患者禁用。
【注意事项】
有血液病、肝病史、肾功能损害、器质性脑病时慎用。
用药期间避免饮酒，饮酒可加重镇静作用。
停药应逐渐减量以防再次出现发作；取代其他抗惊厥药物时，本药应逐渐增加用量，而被取代药应逐渐减少用量。
用药前和用药期间应定期作全血细胞（包括血小板）计数、肝肾功能检查。
对诊断的干扰，尿酮试验可出现假阳性，甲状腺功能试验可能受影响。
可使乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶轻度升高并提示无症状性肝脏中毒，血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。
本药餐后立即服用，可减少药物对胃部的刺激。
【药物相互作用】
饮酒可加重镇静作用。
中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。
与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡。
与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高，导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。
与氯硝西泮合用防止失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。
与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。
与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。
与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。
与氟哌啶醇、洛沙平（loxapine）、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。
研究结果显示，对氯氮平单药治疗无应答的患者，最有效的增效药物依次为：丙戊酸钠>锂盐>氨磺必利>喹硫平>拉莫三嗪。具体而言：
+ 丙戊酸钠：中位改善比62.5%（IQR=21.1%）
+ 锂盐：中位改善比56.9%（IQR=36.8%）
+ 氨磺必利：中位改善比53%（IQR=39.5%）
+ 喹硫平：中位改善比51%（IQR=30.5%）
+ 拉莫三嗪：中位改善比43.7%（IQR=32.05%）
总之，心静稳定剂既能“多维度改善”，又能“增效”。不少青少年患者也说，服用了心境稳定剂以后，“不好的情绪还在，但就是发不出来”。所以，虽然心境稳定剂能改善易激惹、激越症状，但未能真正地解决患者的深层次心理问题。这也提示我们药物往往只是“缓兵之计”。待患者情绪相对稳定、恢复了一定理性后，医生和家属必须深刻地理解疾病的本质，从心理、家庭和社会等角度去分析患者心理问题的形成原因，积极自我反省和提升，创造良好的家庭氛围和社会环境，以此带动患者本人的变化和康复。
参考文献：
1.郝伟. 精神病学[M]. 第七版. 人民卫生出版社, 2013.
2.国家卫生健康委办公厅. 关于印发精神障碍诊疗规范（2020年版）的通知.
3.刘铁榜. 精神科常用药物手册[M]. 第一版. 人民卫生出版社, 2016.
4.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-245
5.喻东山，顾镭，高伟博主编.精神科合理用药手册（第4版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2020：367-381.
6.《中国药典》2020版
7. 刘燕, 等. 双相障碍分类、分型与药物治疗的研究进展. 世界临床药物. 2019, 40(4):8.
8. 丙戊酸钠缓释片（I）说明书. 2022年12月28日.
9. 刘治芳, 等. 丙戊酸半钠肠溶片人体药动学研究. 中国临床药理学与治疗学. 2014,19(05):567-573.
10.心境稳定剂：既能“多维度改善”，又能“增效”精神科护理 2024-03-21 19:30 湖南
11.被忽视、误诊的双相情感障碍II型原创 mints 心理学空间网 2024-04-02 10:53 江苏
12.《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》，美国精神医学学会编著，张道龙等译著，北京大学出版社，ISBN：9787301258125
13.Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. 2021. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14 ed. Wiley Blackwel. 257-263
